本指導(dǎo)原則為藥物研發(fā)者和申請(qǐng)者評(píng)估肝損害對(duì)藥物藥代動(dòng)力學(xué)(PK)的影響提供推薦方案。在適當(dāng)?shù)那闆r下，本方案也可用于評(píng)估肝功能損害對(duì)藥物(包括治療用生物制品)藥效動(dòng)力學(xué)(PD)的影響 。本指導(dǎo)原則討論了：

　　·什么情況下應(yīng)該進(jìn)行或不應(yīng)該進(jìn)行該類研究;

　　·為確定肝功能損害對(duì)藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響而推薦的研究設(shè)計(jì)和實(shí)施;

　　·參與研究的患者人群選擇標(biāo)準(zhǔn);

　　·研究結(jié)果的分析、解釋、報(bào)告，在藥品說(shuō)明書(shū)中對(duì)研究結(jié)果的描述。

　　本指導(dǎo)原則未考慮肝病治療藥物安全性和療效的評(píng)估方法，也未考慮如何評(píng)估藥物是否具有肝毒性。

　　包括本指導(dǎo)原則在內(nèi)，由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(以下簡(jiǎn)稱SFDA)發(fā)布的各項(xiàng)指導(dǎo)原則不具有法律方面的強(qiáng)制性要求，而只是代表了其對(duì)本問(wèn)題的最新看法，是一種建議性文件，除非在已經(jīng)發(fā)布的藥政法規(guī)或法律要求中進(jìn)行了專門(mén)的說(shuō)明。指導(dǎo)原則中的“應(yīng)當(dāng)”意味著建議或者推薦使用，而非強(qiáng)制要求。

　　二、背景

　　通過(guò)多種氧化和結(jié)合代謝途徑，以及藥物原型或代謝產(chǎn)物通過(guò)膽汁排泄，肝臟參與許多藥物的清除。肝功能損害引起的藥物排泄和代謝活動(dòng)的改變，可能導(dǎo)致藥物蓄積，或在少數(shù)情況下無(wú)法形成活性代謝物。

　　許多生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中的報(bào)道已經(jīng)證實(shí)，肝臟疾病可以改變藥物吸收和處置(PK)，也可以改變其有效性和安全性(PD)。這些報(bào)告是基于在常見(jiàn)肝臟疾病患者中進(jìn)行的一些研究的結(jié)果，諸如酒精性肝病、乙肝病毒和丙肝病毒所致的慢性感染，以及較少見(jiàn)的疾病如急性丁型肝炎或急性戊型肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、以及α1-抗胰蛋白酶缺乏癥等肝病。肝病還可以改變腎功能，即使肝臟不是主要的排泄途徑時(shí)，也可造成藥物及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的蓄積。肝病也可以改變藥效動(dòng)力學(xué)作用(例如在肝功能衰竭患者，某些藥物可使腦病的發(fā)生率增加)。疾病對(duì)肝功能的特定影響通常都描述不詳且極其多變，尤其是對(duì)藥物PK和PD的影響。

　　對(duì)于主要通過(guò)腎臟清除的藥物，肌酐或肌酐清除率等已成功用于調(diào)整給藥方案。已經(jīng)對(duì)肝功能的類似測(cè)定進(jìn)行了探索，包括受肝臟影響的內(nèi)源性物質(zhì)如膽紅素和白蛋白，或功能性指標(biāo)如凝血酶原時(shí)間，或肝臟對(duì)標(biāo)記底物[如安替比林(Figg et al.,1995)、吲哚菁綠(ICG)(Figg et al.,1995)、單乙基甘氨酸二甲代苯胺(MEGX)(Testa et al.,1997)和半乳糖]的清除能力。對(duì)有關(guān)臨床指標(biāo)也進(jìn)行了探索，包括腹水或者腦病、營(yíng)養(yǎng)狀況、外周性水腫、以及纖維化的組織學(xué)證據(jù)，或復(fù)合變量，如酒精性肝硬化和門(mén)靜脈高壓的Child-Pugh分級(jí)(Zakim and Boyer 1996; Pugh et al.,1973)、原發(fā)膽汁性肝硬化和原發(fā)硬化性膽管炎的Mayo風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(Dickson et al.,1989;Wiesner et al.,1989)，以及急性酒精性肝炎的Maddrey-Carithers判別函數(shù)(Maddrey et al.,1978;Carithers et al.,1989)(見(jiàn)附錄)等。盡管付出了巨大的努力，但是，并沒(méi)有任何一種單一的測(cè)定或者組合測(cè)定能被普遍地應(yīng)用于臨床以評(píng)估肝臟損害對(duì)藥物的藥代和/或者藥效的影響。

　　總的來(lái)說(shuō)，臨床上尚沒(méi)有有效地預(yù)測(cè)藥物PK和PD的肝功能指標(biāo)。但是，在藥物開(kāi)發(fā)期間，在肝功能受損患者中進(jìn)行的臨床研究可提供一些信息，有助于確定這些患者的起始劑量。在認(rèn)識(shí)到密切觀察和逐漸加量對(duì)任一特定患者達(dá)到最佳劑量而言都是至關(guān)重要的情況下，這些資料是能夠被合理使用的。

　　三、確定是否在肝功能損害患者中進(jìn)行研究

　　(一)當(dāng)研究可能非常重要時(shí)

　　如果肝臟代謝和/或排泄的量占原型藥物或活性代謝產(chǎn)物清除量的相當(dāng)大部分(大于所吸收藥物的20%)，本指導(dǎo)原則推薦在肝功能損害患者中進(jìn)行PK研究。如果藥品說(shuō)明書(shū)或文獻(xiàn)資料提示該藥為一種治療范圍窄的藥物時(shí)，即便該藥物和/或活性代謝產(chǎn)物經(jīng)肝臟消除的量較少(<20%)，本指導(dǎo)原則也建議進(jìn)行肝臟損害患者的PK研究。如果藥物的代謝情況不明，并且其他資料也不足以說(shuō)明肝臟清除途徑是次要途徑時(shí)，則考慮該藥在體內(nèi)被廣泛代謝。

　　(二)當(dāng)研究可能不重要時(shí)

　　對(duì)于一些藥物，肝功能損害不大可能會(huì)使其PK的變化達(dá)到足以需要調(diào)整劑量的程度。在這種情況下，通過(guò)研究來(lái)證實(shí)這種推測(cè)通常并不重要。如下藥物特征可以支持這一結(jié)論：

　　·藥物完全通過(guò)腎臟清除途徑排泄，不涉及到肝臟。

　　·小部分藥物(<20%)在肝臟代謝，并且藥物治療范圍寬，因此，肝臟清除能力的輕度損害不會(huì)直接或通過(guò)增加與其他藥物的相互作用而產(chǎn)生藥物毒性。

　　·藥物為氣態(tài)或揮發(fā)性的，并且藥物及其活性代謝產(chǎn)物主要通過(guò)肺部清除。

　　對(duì)于僅單劑量使用的藥物，一般不需要進(jìn)行肝臟損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究。

　　四、研究考慮要點(diǎn)

　　本指導(dǎo)原則的如下部分主要集中于基本全面研究設(shè)計(jì)(A部分)，簡(jiǎn)化研究設(shè)計(jì)(B部分)，和群體藥代動(dòng)力學(xué)方法(C部分)。

　　(一)基本全面研究設(shè)計(jì)

　　要對(duì)各種程度的肝功能損害制定具體的給藥建議，就應(yīng)當(dāng)在3個(gè)Child-Pugh分級(jí)(輕度、中度和重度)的患者和對(duì)照組中進(jìn)行研究。為使研究設(shè)計(jì)能夠提供可評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)，每個(gè)組中至少應(yīng)有6例可評(píng)價(jià)的受試者，并要考慮到B項(xiàng)中所有其他需要考慮的問(wèn)題。

　　(二)簡(jiǎn)化研究設(shè)計(jì)

　　1.研究對(duì)象

　　與血清肌酐或肌酐清除率用于不同程度腎臟損害的分類一樣，本指導(dǎo)原則推薦采用Child-Pugh分類方法對(duì)患者的肝損害程度進(jìn)行分類。在為此目的而評(píng)價(jià)的患者中，肝功能受損(而不是其他一些基礎(chǔ)疾病)是使Child-Pugh分級(jí)指標(biāo)(膽紅素、白蛋白、凝血酶原、腦病及腹水)發(fā)生變化的原因，這一點(diǎn)非常重要。例如在轉(zhuǎn)移癌患者中，低白蛋白血癥、腦病以及腹水可能與癌癥惡液質(zhì)或癌轉(zhuǎn)移至腦或腹膜相關(guān)，而不是與肝功能受損相關(guān)。評(píng)估不同程度肝功能損害的其他方法也許適用，但是，每位患者都必須包括Child-Pugh分類。

　　同樣，基于上述數(shù)據(jù)，一般來(lái)說(shuō)，包括對(duì)照受試者和Child-Pugh分類為中度患者的研究設(shè)計(jì)比較適宜。在這種情況下，分級(jí)為中度患者的研究結(jié)果也適用于Child-Pugh分級(jí)為輕度的患者，但是在重度患者中，按照該結(jié)果制定的給藥方案則是禁忌的(詳情請(qǐng)見(jiàn)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)部分)。

　　本指導(dǎo)原則的主要目的是幫助申辦者和申請(qǐng)者，根據(jù)某個(gè)藥物在肝功能正?；颊咧械乃幋匦?，明確在肝功能受損患者中，藥物及其活性代謝產(chǎn)物PK和/或PD的變化是否會(huì)達(dá)到需要調(diào)整該藥劑量的程度。因此，肝功能正常對(duì)照組的受試者應(yīng)來(lái)自于目標(biāo)治療患者，而不是年輕、健康志愿者。在可能的情況下，在年齡，體重和性別方面，對(duì)照組人群需要與患者相似。依據(jù)藥物的不同，還應(yīng)考慮其他可能顯著影響所研究藥物PK的因素(如：飲食、吸煙、喝酒、伴隨給藥、種族)。如果患者在研究期間有合并用藥的情況，在數(shù)據(jù)分析時(shí)，就要仔細(xì)評(píng)價(jià)合并用藥對(duì)PK或PD的影響。對(duì)于由遺傳多態(tài)性酶(比如CYP2D6或CYP2C19)介導(dǎo)代謝的藥物，在分析研究結(jié)果時(shí)，申辦者需要考慮入選受試者的代謝狀況。在入選前，除標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)驗(yàn)室檢查外，還強(qiáng)烈要求申辦者和申請(qǐng)者采用合適的指標(biāo)對(duì)肝臟血流量和/或內(nèi)在清除率進(jìn)行評(píng)估。

　　要入選足夠數(shù)量的受試者進(jìn)入研究，對(duì)照組和中度肝損害組至少各有8名受試者，以提供可評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)。

　　2.給藥方案

　　依據(jù)具體情況，研究肝臟損害對(duì)藥物處置影響的臨床試驗(yàn)可以設(shè)計(jì)為單劑量或者多劑量研究，對(duì)原型藥物和任何活性代謝產(chǎn)物的PK進(jìn)行評(píng)估。在多劑量研究中，對(duì)PK的評(píng)估適宜在穩(wěn)態(tài)時(shí)進(jìn)行。當(dāng)已有證據(jù)顯示通過(guò)單劑量數(shù)據(jù)可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)原型藥物及活性代謝物的多劑量PK時(shí)，進(jìn)行單劑量研究可滿足要求。預(yù)計(jì)患者體內(nèi)的藥物及其活性代謝物的濃度呈現(xiàn)線性和非時(shí)間依賴性的PK特征時(shí)，就可以進(jìn)行單劑量研究。當(dāng)已知藥物或者一種活性代謝物表現(xiàn)為非線性或者時(shí)間依賴性PK特征時(shí)，需要進(jìn)行多劑量研究。盡管一般將計(jì)劃的臨床給藥劑量推薦為研究應(yīng)用的適宜給藥劑量，但是，如果存在血藥濃度增加會(huì)出現(xiàn)藥物毒性的顧慮，則應(yīng)降低肝臟損害患者的給藥劑量。如果一種藥物存在多種給藥途徑，就肝臟損害對(duì)候選藥物的消除影響而言，應(yīng)該選擇提供信息最多的那個(gè)給藥途徑。

　　3.樣本采集和分析

　　血樣采集的持續(xù)時(shí)間需要足夠長(zhǎng)，以便確定藥物及其活性代謝物的終末半衰期，與對(duì)照人群相比，在肝臟損害病人的采血時(shí)間可能要延長(zhǎng)。對(duì)于那些可以被肝臟大量攝取(攝取率>0.7)和高血漿蛋白結(jié)合率(未結(jié)合部分<10%)的藥物，建議至少在血漿濃度的谷值和峰值處測(cè)定游離藥物比率。清除率和分布容積參數(shù)應(yīng)以血漿/血清/血液中的游離藥物濃度和藥物總濃度兩種方式進(jìn)行表述。所采用的分析方法需要有足夠的靈敏度和特異性，以便對(duì)原型藥物及其活性代謝物進(jìn)行分析。對(duì)于具有立體化學(xué)性質(zhì)的藥物，應(yīng)該考慮到藥物代謝的立體選擇性和對(duì)映異構(gòu)體的蛋白結(jié)合情況(FDA 1992)。

　　(三)群體藥代動(dòng)力學(xué)研究方法

　　如果(1)在2期和3期臨床試驗(yàn)中沒(méi)有排除肝功能改變的患者，并且(2)在患者中采集到了足夠的PK信息，可以確定其PK特征，那么在2期和3期試驗(yàn)中的群體PK篩選可用于評(píng)估肝功能改變(作為協(xié)變量)對(duì)PK的影響。如果采用群體PK方法，應(yīng)對(duì)2期和3期研究中患者的腦病、腹水、血清膽紅素、血清白蛋白和凝血酶原時(shí)間(Child-Pugh分級(jí)組成部分)或者相似的一組肝功能指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。群體PK研究應(yīng)包括以下特征(features)：

　　·預(yù)先計(jì)劃的對(duì)肝臟損害影響的分析;

　　·對(duì)肝臟疾病嚴(yán)重性的適當(dāng)評(píng)價(jià);

　　·足夠數(shù)量的患者和對(duì)肝臟功能范圍的充分代表性，以使研究可以檢測(cè)到足夠大的PK差異，因而可以調(diào)整給藥劑量;

　　·在適當(dāng)?shù)那闆r下測(cè)定未結(jié)合藥物濃度;

　　·測(cè)定原型藥物及其活性代謝物。

　　如果研發(fā)者試圖采用上述結(jié)果支持肝功能損害患者不需要調(diào)整劑量的結(jié)論，這些特征是非常重要的。申辦者和申請(qǐng)者可參考群體藥代動(dòng)力學(xué)研究的有關(guān)指導(dǎo)原則，以獲得有關(guān)群體PK研究設(shè)計(jì)和實(shí)施的更多詳細(xì)資料。

　　(四)藥效學(xué)評(píng)估

　　在評(píng)估肝臟功能改變對(duì)藥物影響的研究中，特別是在沒(méi)有獲得濃度-效應(yīng)數(shù)據(jù)或者需要考慮肝臟功能改變可能會(huì)改變PD效應(yīng)時(shí)，藥效學(xué)評(píng)估是有用的。在選擇PD終點(diǎn)時(shí)，建議與合適的SFDA審評(píng)人員進(jìn)行討論，并且該終點(diǎn)需要以藥物及其活性代謝物的藥理學(xué)特征為依據(jù)。

　　五、數(shù)據(jù)分析

　　數(shù)據(jù)分析的主要目的是評(píng)估肝臟損害對(duì)藥物及其活性代謝物PK的影響，可能的話，將有關(guān)的PK測(cè)定結(jié)果或者參數(shù)，如血漿藥物濃度曲線下面積(AUC)與特定的肝臟功能指標(biāo)或者肝臟功能分組(如Child-Pugh)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。從這些信息中可以獲得肝功能損害患者的推薦給藥劑量。

　　(一)參數(shù)評(píng)估

　　需要對(duì)血漿藥物濃度數(shù)據(jù)(和尿藥物濃度數(shù)據(jù)，如果已收集)進(jìn)行分析，以評(píng)估測(cè)定結(jié)果或藥物及其代謝產(chǎn)物PK的藥代參數(shù)(如：AUC、峰濃度(Cmax)、表觀清除率(CL/F)、腎臟和非腎臟清除率(CLR和CLNR)、表觀分布容積(VdZ或者VdSS)、終末半衰期(t1/2))。如果有關(guān)聯(lián)的話，測(cè)定結(jié)果和參數(shù)可以用游離藥物濃度表示[如，與游離藥物濃度(Clu/F=Dose/AUCu，其中下標(biāo)“u”為游離藥物)相關(guān)的表觀清除率]?？刹捎梅欠渴液?或房室模型方法對(duì)參數(shù)進(jìn)行估計(jì)。

　　(二)肝功能測(cè)定和PK的關(guān)系

　　與腎臟損害和藥物處置間關(guān)系的測(cè)定方法相反，經(jīng)驗(yàn)顯示，建立一種或一組肝功能指標(biāo)以預(yù)測(cè)藥物的PK改變是非常困難的。盡管如此，仍應(yīng)采用線性與非線性模型探索肝臟功能異常指標(biāo)(如肝血流量、血清白蛋白濃度、凝血酶原時(shí)間或Child-Pugh的總體損傷分級(jí))與所選擇的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(如總體清除率、口服清除率、表觀分布容積、游離藥物清除率或游離藥物濃度-時(shí)間曲線下劑量標(biāo)準(zhǔn)化面積)之間的相互關(guān)系。如果某些相關(guān)性依賴于分類變量(如Child-Pugh)，則采用連續(xù)變量回歸方法描述肝損害與PK參數(shù)是合適的。典型的模建結(jié)果包括選定模型的參數(shù)估算值及其精密度量值(標(biāo)準(zhǔn)差或置信區(qū)間)。此外，還需要預(yù)測(cè)誤差估算值，用以評(píng)價(jià)模型的合理性。

　　(三)推薦給藥劑量的制定

　　肝損害研究的首要目的是建立推薦給藥劑量，以使患者和臨床從業(yè)人員在出現(xiàn)肝臟疾病時(shí)可以適當(dāng)調(diào)整給藥劑量和給藥間隔。需要強(qiáng)調(diào)的是，在這些易感群體中，謹(jǐn)慎調(diào)整劑量和密切觀察至關(guān)重要。在適當(dāng)時(shí)，在推薦給藥劑量中指出肝損害不改變藥物PK也是非常重要的。為了得出這一結(jié)論，首選置信區(qū)間方法，而不是顯著性檢驗(yàn)方法。

　　基于如下考慮，在制定推薦給藥劑量時(shí)使用通用方法是合適的：

　　1.如果肝損害對(duì)藥物PK的影響非常明顯(如，AUC增加兩倍或更多)，應(yīng)在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中推薦進(jìn)行劑量調(diào)整。值得注意的是，在肝損害患者中，對(duì)于前藥(即藥物主要通過(guò)肝臟代謝后發(fā)揮活性)，可能應(yīng)該增加給藥劑量，或者縮短給藥間隔。

　　2.當(dāng)如下情況之一被確定后，可以得出肝損害對(duì)藥物PK無(wú)影響(指無(wú)臨床意義的影響)的結(jié)論：(1)在研究開(kāi)始之前，基于在試驗(yàn)藥研究(如，劑量-和/或者濃度-效應(yīng)試驗(yàn))中所獲得的信息，確定了無(wú)影響范圍;或者(2)AUC和Cmax90%置信區(qū)間落入標(biāo)準(zhǔn)的80%-125%范圍，未發(fā)現(xiàn)不等效的其他信息。在通常只有少數(shù)受試者參加的肝損害研究中，證明PK參數(shù)維持在80%-125%的無(wú)影響范圍是非常困難的。如果臨床上可以找到支持更寬范圍的證據(jù)，就有可能得出不需要進(jìn)行劑量調(diào)整的結(jié)論。

　　六、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

　　如果已知，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中應(yīng)反映肝損害對(duì)藥物PK和PD影響的數(shù)據(jù)。由于藥物內(nèi)在特征的許多變化和肝損害對(duì)藥效的影響，難以在說(shuō)明書(shū)中對(duì)藥物特征進(jìn)行簡(jiǎn)單論述，一般而言，在清除率顯著損害的相關(guān)群體(Child-Pugh)中應(yīng)降低給藥劑量。依據(jù)藥物的使用和治療濃度范圍，以及對(duì)清除率影響的大小，在嚴(yán)重肝損害(Child-Pugh分級(jí))的群體中，這些藥物可能需要禁用或慎用。相反地，如果研究結(jié)果顯示在中度肝臟損害患者中藥物清除率沒(méi)有明顯受損，則該藥可在輕度和中度肝損害患者中使用，并且不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。如果藥物有明顯的肝臟清除，且沒(méi)有資料支持可以減少說(shuō)明書(shū)中的限制內(nèi)容，一般應(yīng)在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)上標(biāo)明嚴(yán)重肝臟損害者慎用的警示。

　　如果是由于在Ⅲ.B部分中羅列出的原因而沒(méi)有進(jìn)行研究，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中應(yīng)當(dāng)指出尚未就肝臟損害對(duì)藥物的影響進(jìn)行研究，但對(duì)建議的藥物而言，因肝臟損害的影響而要求劑量調(diào)整是不太可能的。有關(guān)說(shuō)明書(shū)的更多詳細(xì)建議見(jiàn)下文：

　　(一)臨床藥理學(xué)

　　1.藥代動(dòng)力學(xué)部分

　　產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的該部分內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括：

　　·肝臟清除的機(jī)制(如酶途徑、醛酸化作用、膽汁排泄);

　　·通過(guò)這些機(jī)制清除藥物的百分比(如代謝、膽汁排泄);

　　·肝功能損害患者對(duì)活性代謝物的處置(如果可以提供);

　　·肝損害對(duì)原型藥物及其代謝物蛋白結(jié)合率的影響(如果可以提供);

　　·如果有證據(jù)顯示外消旋藥物中立體異構(gòu)體的活性或者毒性有差別，則需描述肝功能損害對(duì)外消旋藥物制劑中對(duì)映異構(gòu)體的立體特異性處置的影響(如果可以提供)。

　　2.特殊人群部分

　　基于按照本指導(dǎo)原則建議或可接受的替代方法所進(jìn)行的研究的結(jié)果，說(shuō)明書(shū)中該項(xiàng)的信息應(yīng)包括：

　　·對(duì)在肝功能損害患者中所發(fā)現(xiàn)的藥代動(dòng)力學(xué)改變的簡(jiǎn)要描述;

　　·對(duì)有關(guān)肝損害患者PD改變和要求劑量調(diào)整的任何問(wèn)題的討論;

　　·參見(jiàn)警告/注意事項(xiàng)、禁忌和用法用量項(xiàng)。

　　以下文本中提供了說(shuō)明書(shū)中關(guān)于該部分內(nèi)容如何恰當(dāng)表述的例子。

　　a.如果研究結(jié)果顯示肝臟功能改變對(duì)藥物沒(méi)有任何影響：

　　最簡(jiǎn)單的情況是已經(jīng)進(jìn)行了藥物在肝功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究，并且極少或者沒(méi)有觀測(cè)到對(duì)PK或PD有影響。

　　在一項(xiàng)研究中，將[X]名中度肝損害(依據(jù)Child-Pugh方法)患者與[X]名對(duì)照人群進(jìn)行比較，在肝損害患者組中，單/多劑量給藥時(shí)，對(duì) 的PK/PD處置沒(méi)有變化。在輕度和中度肝損害患者中不必進(jìn)行劑量調(diào)整。

　　b.如果研究顯示肝臟功能改變對(duì)藥物有一定影響

　　對(duì)于肝損害對(duì)其PK或PD有影響的藥物，可對(duì)以下陳述進(jìn)行適當(dāng)?shù)男薷模⑴c藥物的的已知特征(如，消旋體中立體異構(gòu)體成分存在活性差異，存在活性或毒性代謝物)，以及按照本指導(dǎo)原則所進(jìn)行的研究結(jié)果相一致。

　　在肝損害患者和肝臟功能正常個(gè)體中對(duì) 的處置情況進(jìn)行了比較。在中度肝損害(根據(jù)Child-Pugh方法)患者， /代謝物的總體清除率[游離藥物，如果可以提供]降低 %。在中度肝損害患者， /代謝物的半衰期延長(zhǎng) 。 /代謝物的蛋白結(jié)合率[受/未受]肝功能損害的影響。肝功能損害患者長(zhǎng)期給藥后，藥物/代謝物的蓄積達(dá)到 。輕度和中度肝損害患者接受 時(shí)應(yīng)減少給藥劑量。在嚴(yán)重肝損害患者， 應(yīng)當(dāng)[禁用或用藥時(shí)應(yīng)特別慎重](見(jiàn)注意事項(xiàng)/警告，禁忌證，以及劑量和用法)。

　　c.如果沒(méi)有進(jìn)行肝功能改變患者的研究

　　在沒(méi)有對(duì)肝損害患者人群進(jìn)行研究的情況下，作為產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)內(nèi)容的主要部分，建議采用如下產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)措辭：

　　選擇1：對(duì)于不經(jīng)過(guò)肝臟清除的化合物

　　肝損害對(duì) 的藥代動(dòng)力學(xué)的影響并沒(méi)有進(jìn)行評(píng)估。由于超過(guò)90%的藥物以原型藥物的形式通過(guò)尿液排泄，可以認(rèn)為肝損害對(duì) 清除沒(méi)有顯著性影響。

　　選擇2：對(duì)于少量(<20%)通過(guò)肝臟清除的化合物治療濃度范圍較寬的化合物

　　肝損害對(duì) 的藥代動(dòng)力學(xué)的影響并沒(méi)有進(jìn)行評(píng)估。由于超過(guò)80%的藥物以原型藥物的形式通過(guò)尿液進(jìn)行排泄，可以認(rèn)為肝損害不會(huì)導(dǎo)致 的系統(tǒng)暴露達(dá)到不安全的水平。

　　治療濃度范圍窄的化合物

　　肝損害對(duì) 藥代動(dòng)力學(xué)的影響并沒(méi)有進(jìn)行評(píng)估。由于通常給藥劑量與可以引起不良反應(yīng)的藥物給藥劑量相近，并且有體外和體內(nèi)證據(jù)顯示肝臟對(duì)____的清除有所貢獻(xiàn)，因此，肝損害有可能導(dǎo)致藥物暴露增加并可能增加不良反應(yīng)。肝功能損害患者可能需要減少 的給藥劑量或延長(zhǎng)給藥間隔。如果使用 ，對(duì)肝功能損害患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)是非常重要的(見(jiàn)警告/注意事項(xiàng)，禁忌證，以及劑量和用法)。

　　選擇3：對(duì)于大量(>20%)通過(guò)肝臟清除的化合物治療濃度范圍較寬的化合物

　　肝損害對(duì) 的藥代動(dòng)力學(xué)的影響并沒(méi)有進(jìn)行評(píng)估。由于有體外和體內(nèi)證據(jù)顯示肝臟對(duì) 的清除有很大貢獻(xiàn)，因此，可以認(rèn)為肝損害對(duì) 的藥代動(dòng)力學(xué)有顯著影響。在肝損害患者應(yīng)用 時(shí)應(yīng)提高警惕。肝功能損害患者可能需要減少___ 的給藥劑量或者延長(zhǎng)給藥間隔(見(jiàn)警告/注意事項(xiàng)，禁忌證，以及劑量和用法)。

　　治療濃度范圍窄的化合物

　　尚未進(jìn)行肝損害對(duì) 的藥代動(dòng)力學(xué)的影響進(jìn)行評(píng)價(jià)。由于體外和體內(nèi)證據(jù)顯示肝臟對(duì) 的清除有很較大貢獻(xiàn)，可以認(rèn)為肝損害對(duì) 的藥代動(dòng)力學(xué)有明顯影響。肝損害患者應(yīng)避免應(yīng)用 或在這些人群用藥時(shí)應(yīng)特別慎重。(見(jiàn)警告/注意事項(xiàng)，禁忌，以及劑量和用法)。

　　選擇4：對(duì)于不確定是否由肝臟清除的化合物

　　在這種情況下，可以認(rèn)為化合物通過(guò)多種途徑代謝，并且可以使用上述方式。

　　(二)注意事項(xiàng)/警告

　　在肝功能損害患者中應(yīng)用：如果肝損害的影響導(dǎo)致藥物的PK或PD發(fā)生有臨床意義的重大變化，這些信息必須包含在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的注意事項(xiàng)部分，并且作為劑量和用法的參考。如果沒(méi)有任何有關(guān)肝功能損害患者的PK信息，但是已知藥物的治療濃度范圍較窄，在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的注意事項(xiàng)，警告或者禁忌部分應(yīng)當(dāng)包含一個(gè)恰當(dāng)?shù)穆暶鳌?/span>

　　(三)劑量和用法：

　　推薦采用如下聲明：

　　肝功能損害對(duì) 的藥代動(dòng)力學(xué)或者藥效動(dòng)力學(xué)(如果已知)的影響足夠小，不需要進(jìn)行給藥劑量調(diào)整。

　　對(duì)于由于肝功能損害而需要進(jìn)行劑量調(diào)整的例子，需要包含恰當(dāng)?shù)男畔ⅰ?/span>

　　復(fù)方藥物制劑需要給予特別考慮。如果有足夠的證據(jù)顯示肝功能損害可能影響個(gè)別成分的藥代動(dòng)力學(xué)，建議依據(jù)肝損害程度調(diào)整給藥劑量。在不適用的情況下，則應(yīng)采用如下聲明：

　　由于該固定復(fù)方藥物的劑量不能進(jìn)行個(gè)別成分調(diào)整，并且肝功能損害導(dǎo)致對(duì)化合物A的清除率降低程度明顯大于化合物B，應(yīng)避免在肝功能損害的患者中使用該復(fù)方藥物(見(jiàn)警告或注意事項(xiàng)部分)。

　　在有些情況下，如有不同比例的復(fù)方藥物制劑可供使用，可指導(dǎo)醫(yī)生使用含有較少量需要經(jīng)過(guò)肝臟清除組分的復(fù)方制劑。

　　七、參考文獻(xiàn)

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